Центральний нецукровий діабет

Центральний нецукровий діабет

(Вазопрессінзавісімий нецукровий діабет)

Нецукровий діабет (НД) розвивається на тлі дефіциту вазопресину, що формується через патологію ги-поталамо-гіпофізарної області (центральний НД- ЦНД) або є наслідком резистенции нирок до ва-зопрессіну (нефрогенний НД- ННД). Клінічно розвивається поліурія і полідипсія. Діагноз грунтується на результатах проби з утриманням від прийому рідини, що відбиває недостатню концентраційну здатність нирок. Оцінка значень базаль-ного рівня вазопресину і ниркового відповіді на введення екзогенного вазопресину допомагає провести диференціальну діагностику ЦНД і ННД.

Етіологія патофизиология

Поліурія може свідчити про розвиток центрального нецукрового діабету - симптоми та ознаки, діагностика, лікування, що є наслідком дефіциту АДГ, про розвиток ННД або звичного або примусового споживання великої кількості рідини (психогенна полідипсія). Задня частка гіпофіза є основним місцем, де відбувається депонування та реалізація АДГ в кровотік, але синтез АДГ здійснюється в гіпоталамусі. Знову синтезований гормон потрапляє в кровотік, поки залишаються інтактними гіпоталамі-чеський ядро і частина нейрогіпофізарного тракту. Досить 10% нейросекретор-них нейронів, щоб уникнути розвитку ЦНД. Однак у розвивається при ЦНД поразка завжди залучаються супраоп-тические і паравентрикулярні ядра гіпоталамуса або більшої частини області ніжки гіпофіза.

ЦНД може бути повним (відсутність вазопресину) або частковим (недостатня його кількість). Розрізняють також первинний ЦНД, при якому спостерігається явне зменшення гіпоталамічних ядер нейрогіпофізу. Генетичні аномалії гена вазопресину, локалізованого на 20-й парі хромосом, відповідальні за аутосомное домінантне успадкування первинного ЦНД, однак у багатьох випадках ЦНД може бути також і вторинним (набутим), обумовленим різними ушкодженнями, включаючи гіпофізектомія, травми черепа (особливо при переломі основи черепа ), пухлини гіпофіза супрсселлярной і ін-траселлярной локалізації (первинні або метастази), гранулематоз клітин Лангерганса (гистиоцитоз - хвороба хенд-Шюллер-Крісчена), гранульоми (при саркоїдозі або туберкульозної етіології), судинні аномалії (аневризма і тромбоз) і інфекції (енцефаліт або менінгіт).

Симптоми і ознаки центрального нецукрового діабету

Маніфестація може бути непомітною або раптово розвивається, зустрічаються в будь-якому віці. Тільки поліурія і полідипсія є симптомами первинного ЦНД. При вторинному ЦНД також присутні і клінічні ознаки асоційованої патології. Клінічно спостерігається величезна кількість споживаної пацієнтом рідини і виділення великої кількості (3-30 л / добу) нізкоконцентрірованной сечі (щільність зазвичай lt; 1,005, а осмолярність lt; 200 мОсм / л). Майже завжди присутній ноктурія. У разі відсутності замісної регідратаційної терапії досить швидко можуть розвинутися дегідратація та гіповолемія.

Діагностика центрального нецукрового діабету

ЦНД слід відрізняти від полиурии іншої етіології, особливо внаслідок психогенної полідипсія і ННД. Всі діагностичні проби на ЦНД і ННД засновані на тому, що збільшення ос-молярності крові у здорових людей призводить до зниження екскреції сечі та підвищенню її осмолярності.

Вазопресин-резистентна поліурія
Природжений нефрогенний НД (зазвичай пов'язаний з Х-хромосомою, рецесивне спадкування).
Набутий нефрогенний НД Хронічні захворювання нирок. Системні і метаболічні захворювання (наприклад, мієломна хвороба, ами-лоідоз, Гіперкальціємічний і гипок-ліеміческая нефропатія, серповіднокле-точна анемія).
Лікарсько-індуковані стани (літій, дімеклолціклін).
Осмотичні діуретики Глюкоза (при СД).
Розчини плохорастворімих речовин (манітол, сорбітол, сечовина)

Проба з утриманням від прийому рідини - найбільш простий і зручний метод діагностики центрального нецукрового діабету, проводиться лише під постійним лікарським контролем. Інакше результатом може стати розвиток небезпечної для життя дегідратації. Крім того, слід вчасно помічати симптоми психогенної полідипсія, для того щоб запобігти приховуване пацієнтами споживання великих об'ємів рідини. Пробу починають вранці зі зважування хворого, забору венозної крові з метою визначення концентрації електролітів і осмолярності плазми і вимірювання осмолярності сечі. Виділяється сеча збирається щогодини, визначається її щільність або, що переважно, осмолярність. Пробу переривають, коли з'являється ортостатична гіпо- тензия і постуральная тахікардія- або втрачається більше 5% початкової маси тіла або ж щільність сечі збільшиться більш ніж на 0,001 або осмолярність більш ніж на 30 мОсм / л у кожній зібраної порції. Електроліти сироватки крові та її осмолярність визначаються відразу і після підшкірного введення 5 одиниць водного розчину вазопресину. Визначається щільність і осмолярність всієї зібраної за 60 хвилин після ін'єкції вазопресину сечі, після чого пробу припиняють.

Нормальний відповідь на пробу полягає у виділенні сечі максимальної осмолярності після проведення дегідратації (часто> 1,020 або 700 мОсм / л), що перевищує осмолярність плазми крові-осмолярність сечі не збільшується більш ніж на додаткові 5% після ін'єкції вазопресину. Пацієнти з ЦНД, як правило, не здатні концентрувати сечу вище рівня осмолярності плазми крові, але в змозі підвищувати осмолярність своєї сечі більш ніж на 50% після ін'єкції вазопресину. Пацієнти з частковим ЦНД часто здатні концентрувати сечу вище осмолярності своєї плазми, але у них спостерігається збільшення осмолярності сечі більш ніж на 9% після стимуляції ва-зопрессіном. У пацієнтів з ННД виявляється нездатність концентрувати сечу вище рівня осмолярності плазми крові і не спостерігається ніякого додаткового відповіді на стимуляцію вазопресином.

Вимірювання циркулюючого АДГ є прямим методом верифікації діагнозу центрального нецукрового діабету-рівні, отримані в кінці проби з обмеженням рідини (до ін'єкції вазопресину) низькі і відповідно підвищені у разі ННД. Однак рівні АДГ важко виміряти, і цей тест не є цілком прийнятним для клінічної практики. Крім того, втрата рідини настільки незначна, що пряме вимірювання АДГ не є необхідним. Рівні вазопресину вимірюються як після дегідратації, так і після інфузії гіпертонічних розчинів.

Психогенна полідипсія. Психогенна полідипсія може вносити певні труднощі в диференціальну діагностику. Пацієнти можуть споживати і виділяти до 6 л рідини на добу і часто мають емоційні розлади. У хворих, на відміну від ЦНД і ННД, є відмінності в клінічній картині: звичайно не спостерігається никтурии, вони також не прокидаються вночі, щоб втамувати свою спрагу. Тривале вживання великої кількості рідини в цій ситуації може призвести до довічної медикаментозної корекції гіпонатрі-еміі.

Пацієнти з гострою психогенної спрагою в змозі нормально концентрувати свою сечу протягом усього періоду відмови від надмірного вживання рідини. Проте хронічне споживання великих обсягів води сприяє загибелі медуллярного шару нирок, тому у пацієнтів з довготривалою хронічної полидипсией концентрація сечі не здатна доходити до максимальних значень (піка) концентрації під час проведення проби з утриманням від прийому рідини. Схожий відповідь на дану провокаційну пробу спостерігається і у пацієнтів з частковим ЦНД. Але на відміну від ЦНД у пацієнтів з психогенною полидипсией не спостерігається жодної відповіді на введення екзогенного вазопресину після дегідратації. Наявність же такої відповіді більше говорить на користь ННД, за винятком того, що рівень базального вазопресину низький порівняно з підвищеним його рівнем, що виявляється у випадку ННД. Після тривалого обмеження споживання рідини (lt; 2л / сут.) Здатність нирок нормально концентрувати сечу повертається через кілька тижнів.

Лікування центрального нецукрового діабету

При лікуванні ЦНД може застосовуватися замісна терапія і будь-яка інша коригуюча медикаментозна терапія. У разі відсутності належного терапевтичного спостереження у пацієнтів у результаті розвивається органічне ураження нирок.

DDAVP - агоніст вазопресину (дес-мопрессін) є синтетичним аналогом вазопресину з мінімально в и ражі іншими сосудосужі ваю щі м і властивостями, володіє пролонгованою антидіуретичній активністю, триваючої від до 24 годин у більшості пацієнтів, і може призначатися інт-раназально, підшкірно, внутрішньовенно або орально. Десмопрессин - препарат вибору при лікуванні пацієнтів різного віку, а зручними в клінічній практиці є 2 форми интраназального розчину препарату. Це розчин у флаконі, з каліброваним назальний дозатором, що дозволяє здійснювати дозоване введення препарату в каплях- має перевагу введення наростаючих дозувань препарату від 5 до 20 мкг, але незручний у використанні.

Друга форма - балончик зі спреєм, що містить 10 мкг препарату в 0,1 мл розчину, - легкий у використанні, але дозволяє вводити лише фіксовану кількість доз препарату. Тривалість дії отриманої пацієнтом дози десмопресину оцінюється індивідуально в кожному випадку, так як існує велика індивідуальна варіабельність метаболізму препарату в організмі пацієнта. Тривалість дії десмопресину може бути оцінена за допомогою вимірювання кількості виділеної в одиницю часу сечі і її осмолярності. Нічна доза, необхідна для терапевтичного ефекту і запобігання никтурии, найнижча. Ранкові та вечірні дози препарату слід підбирати окремо. Звичайна доза препарату у дорослих варіює в межах 10-40 мкг, більшості дорослих пацієнтів потрібно 10 мкг 2 рази на день. Дітям у віці від 3 місяців до років необхідно 2,5-10 мкг 2 рази на день.

Передозування може призвести до затримки рідини і зниження осмолярності плазми крові, що може з'явитися причиною судом у маленьких дітей- в цьому випадку для стимуляції діурезу призначають фуро-Семід. У деяких випадках можуть бути зафіксовані побічні ефекти у вигляді головного болю, але вони, як правило, зникають у разі зниження дозування препарату. Рідко десмопрессин може бути причиною невеликого підйому артеріального тиску. Абсорбція з мукозні шару в порожнині носа може бути нестійкою, особливо коли мають місце ГРВІ або алергічні риніти. У цих випадках, коли інтра- назальне введення десмопресину не приводить до очікуваного терапевтичного результату, препарат може бути призначений підшкірно, але вже в іншій дозі.

Десмопрессин може бути призначений і внутрішньовенно в тому випадку, якщо необхідно швидко досягти терапевтичного ефекту (наприклад, при гіповолемії). Призначення десмопрессина орально, в дозі, еквівалентній интраназальной формі препарату, є з клінічної точки зору непередбачуваним, тому в цьому випадку необхідний індивідуальний підбір дози. Початкова доза 0,1 мг орально 3 рази / добу, а підтримуюча доза зазвичай становить від 0,1 до 0,2 мг орально 3 рази / добу.

Ліпрессін (лізин-8-вазопресин) - синтетичний агент, призначається у формі интраназального спрею в дозі від 2 до 4 одиниць (7,5-15 мкг) через 3-8 годин, але через короткого періоду дії цієї форми препарату в клінічній практиці лікування доповнюється замісною терапією десмопресином.

Водний розчин вазопресину 5-10 одиниць підшкірно або внутрішньом'язово може бути призначений з метою забезпечення антидиуретического ефекту, який зазвичай зберігається протягом 6 годин. Таким чином, цей препарат мало використовується для пролонгованої терапії, але може призначатися в якості ініціації терапії у пацієнтів, що знаходяться в несвідомому стані, і у тих пацієнтів з центральним нецукровий діабет, яким проводиться хірургічне лікування. Синтетичний вазопресин у формі интраназального спрею може бути призначений з кратністю прийому від 2 до 4 разів на день, при цьому дозування та інтервали прийому препарату обговорюються індивідуально з кожним пацієнтом. Вазопресин у вигляді масляного розчину 0,3-1 мл (1,5- 5 одиниць) вводиться внутрішньом'язово і може надавати терапевтичну дію до 96 годин.

На сьогоднішній день в клінічній практиці з метою купірування поліурії успішно використовуються принаймні 3 групи негормональних медикаментозних препаратів: це різні діуретики, в першу чергу тіазидового ряду-препарати рилізинг-фактора-АДГ, такі як хлорпропамид, карбамазепін і кло-фібрат- інгібітори простагландину . Всі ці медикаменти є не дуже ефективними. Однак окремі представники цих груп особливо успішні в клінічному застосуванні при частковому ЦНД і не володіють такими вираженими побічними ефектами, як препарати екзогенного АДГ.

Тіазиди парадоксально знижують обсяг виділеної сечі при частковому і повному ЦНД (і в разі ННД теж) в першу чергу завдяки зниженню клубочкової фільтрації і збільшенню реабсорбції натрію і води в проксимальних ниркових канальцях. Обсяг виділеної сечі може знижуватися майже на 25-50% на дозі хлортіазід 15-25 мг / кг ваги. Обмеження споживання солі також може посилити терапевтичний ефект, так як в результаті знижується продукція сечі через зниження надходження солей натрію.

Хлорпропамід, карбамазепін і кло-фібрати можуть знизити або ліквідувати потребу в вазопресину у деяких пацієнтів з частковим ЦНД. Однак при ННД це виявляється неефективним. Хлорпропамід (у дозі 3-5 мг / кг орально 1 або 2 рази / день) викликає вивільнення деякої кількості АДГ і також потенціює дію АДГ на нирки. Кло-фібрати (у дозі 500-1000 мг орально 2 рази / день) або карбамазепін (у дозі 100-400 мг орально 2 рази / день) рекомендують тільки дорослим пацієнтам. Ці препарати можуть використовуватися спільно з діуретиками, проте хлорпропамид може викликати виражену гіпоглікемію.

Інгібітори простагландинів (зазвичай индометацин 0,5-1,0 мг / кг орально 3 рази / день, хоча більшість НПЗП є ефективними) можуть знижувати кількість виділеної сечі в цілому не більше ніж на 10-25%, можливо, за допомогою зниження ниркового кровотоку і швидкості клубочкової фільтрації. Обмеження споживання солі і прийом тіазідовихдіуретіков спільно з прийомом індометацину забезпечують подальше стійке зниження кількості сечі при ННД.