Молекулярні дефекти - причини поділу злоякісних клітин
Молекулярні дефекти - причини поділу злоякісних клітин.
Молекулярні дефекти
Причиною поділу злоякісних клітин в більшості випадків є мутації генів. Ці мутації змінюють кількість або функцію синтезованих протеїнів, які регулюють клітинний ріст, ділення і репарацію ДНК. Дві великі категорії генів, мутації яких впливають на онкогенез, представлені онкогенами і генами пухлинної супресії.
Онкогени- це аномальні форми нормальних генів (протоонкогенов), що регулюють ріст клітин. Мутації цих генів можуть викликати пряму і тривалу стимуляцію молекулярно-біологічних механізмів (наприклад, внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналу, факторів транскрипції, секреції ростових факторів), контролюючих зростання і ділення клітин.
Відомо більше 100 онкогенов, які можуть сприяти пухлинної трансформації клітин людини. Наприклад, ген ras кодує RAS-протеїн, який регулює поділ клітин. Мутації гена можуть викликати неадекватну активацію RAS-протеїну, що призводить до неконтрольованого клітинному росту. Є фактом, що аномалія RAS-протеїну має місце при 25% злоякісних захворювань людини. Інші онкогени залучені в патогенез певних онкозахворювань. Це різні протеїнкінази (рак сечового міхура, рак молочної залози), bcr-abl (хронічний мієлолейкоз, В-кле-точний гострий лімфобластний лейкоз), С-тус (дрібноклітинний рак легенів), N-myc (дрібноклітинний рак легенів, ней-робластома ) C-erb В-2 (рак молочної залози). Специфічні онкогени мають велике значення для діагностики, лікування та прогнозу (див. Опис різних видів пухлин).
Онкогени зазвичай є результатом придбаних мутацій соматичних клітин (наприклад, в результаті впливу хімічних канцерогенів), ампліфікації гена (збільшення числа копій нормального гена) або впровадження вірусних генетичних елементів в ДНК господаря. Іноді мутація зародкової клітинної лінії має результатом вертикальну трансмісію і високу ймовірність розвитку раку у нащадків.
Гени пухлинної супресії є вродженими генами і відіграють важливу роль в діленні клітин, репарації ДНК і необхідні для контролю аномальних ростових сигналів в клітинах. Якщо в цих генах відбуваються вроджені чи набуті мутації, що блокують їх функцію, мутації в інших генах протікають безконтрольно, приводячи до неопластичної трансформації.
Як і в більшості генів, є 2 аллели, що кодують кожен ген пухлинної супресії. При вродженої дефектної копії одного гена людина живе тільки з однією функціонуючої аллелью гена пухлинної супресії. Якщо відбувається мутація в інший аллели, нормальні захисні механізми гена пухлин супрессии губляться, тим самим порушується контроль над синтезом білків або ушкодженнями ДНК, приводячи до розвитку раку. Наприклад, ген рети-нобластоми (RB) кодує протеїн pRB, який регулює клітинний цикл, зупиняючи реплікацію ДНК. Мутації гена RB відбуваються при 30-40% усіх злоякісних пухлин людини, дозволяючи ураженим клітинам ділитися безперервно.
Іншим механізмом, що призводить до порушення функції і транскрипції генів пухлинної супресії, є аномальне метилирование промоутерного регіону цих генів, ингибирующее транскрипцію гена. Більш виражений ступінь аномального метилювання і більше число уражених генів викликають більш злоякісні пухлини, що асоціюється з короткою виживанням при раку легенів, сечового міхура і передміхурової залози. В експериментах in vitro показано, що виправлення аномального метилування призводить до реверсії в незлоякісними, непролиферативная фенотип, тим самим демонструється потенційний терапевтичний ефект.
Інший важливий регуляторний протеїн р53 запобігає реплікацію пошкодженої ДНК в нормальних клітинах і сприяє клітинної смерті (апоптозу) в клітинах з аномальною ДНК. Неактивний або пошкоджений р53 дозволяє клітинам з аномальною ДНК виживати і ділитися. Мутації переходять до дочірнім клітинам, що призводить до високої ймовірності неопластичної трансформації. Ген р53 має порушення при багатьох злоякісних пухлинах людини.
Грубі хромосомні аномалії виникають внаслідок делеций, транслокаций або дуплікацій. Якщо ці ушкодження активують або інактивують гени, приводячи до переважання проліферації над нормальними клітинами, це може сприяти розвитку пухлини. Хромосомні аномалії є при ряді злоякісних пухлин людини і при деяких спадкових захворюваннях (синдромі Блума, Фанконі, Дауна).
При багатьох злоякісних захворюваннях, ймовірно, задіяно кілька описаних вище механізмів, що призводять до неопластичної конверсії. Наприклад, у розвитку пухлини сімейного поліпозу беруть участь наступні генетичні події: епітеліальна гіперпроліферація (втрата супрессорного гена на хромосомі 5), рання аденома (зміни ДНК-метилювання), проміжна аденома (гіперактивність онкогена ras), пізня аденома (втрата супрессорного гена на хромосомі 18 ), і в кінцевому підсумку рак (втрата гена на хромосомі 17). Наступні генетичні зміни, можливо, необхідні для метастазування.
Як у випадку з онкогенами, мутація генів пухлинної супресії в зародкових клітинних лініях може мати результатом вертикальну трансмісію і високу ймовірність розвитку раку у нащадків.
Теломери є нуклеопротеїн-вимі комплексами, які завершують кінці хромосом і підтримують їх цілісність. Теломери коротшають (з віком), що призводить до порушення реплікації, підвищеної генетичної нестабільності і потенційної пухлинної формації. Теломерази є ензимами, які забезпечують синтез теломер і їх підтримку, таким чином, теломерази потенційно можуть забезпечити клітинне безсмертя. Активність теломераз може сприяти розвитку пухлини через численні складні механізми. Отже, молекулярні дефекти - причини поділу злоякісних клітин.
